1844. Február 20-án született, Munkácson a sóperceptori (kincstári sótiszti) lakás sarokszobájában. Édesapja Lieb Mihály (gyakran Lieb Leó Mihályként említik, holott a keresztségben csak a Mihály nevet kapta). Lieb családi nevét 1868-ig használta, 1880-ig Munkácsiként írta a nevét.
„Én magyarországi Munkácsy születésű levén s már több évek óta el hagyva családi Lieb nevemet mint festő – Munkácsy néven működöm. Hogy eddig törvényesen át változtathattam volna nevem attól kiskorúságom tartott vissza, most azonban be töltve a 24. évet bátorkodom mély tisztelettel folyamodni a Munkácsy mint felvett név törvényesítésért!”
– Lieb Mihály kérelme 1868-ban a Belügyminisztériumnál a Munkácsy név felvétele iránt
A család 1848 végén a Szabadságharc miatt költözött Miskolcra, mivel apja biztonságos helyen akarta tudni a családját. Apját a forradalomban történt szerepvállalása és a Kossuth-kormánynak végzett szolgálatai miatt börtönbüntetésre ítélték. Így Mihály négyévesen került édesanyjával és testvéreivel Cserépváraljára nagybátyjához, Reök Antalhoz, aki Koburg herceg gazdatisztjeként dolgozott. Későbbi visszaemlékezéseiben Munkácsy így írt erről az időszakról:
„Ide fűznek legboldogabb gyermekkori emlékeim: öreg kastély, a kapu bolthajtásai alatt egész fegyvertár, régi ágyúk – egyszóval minden, ami a gyermek- lélek kezdődő képzelőerejét foglalkoztatja.”
Fiatalon elvesztette szüleit; édesanyja 1850. január 12-én hunyt el. Megözvegyült édesapja röviddel Eötvös Erzsébettel 1851. szeptember 20-án kötött házassága után, 1852. május 14-én hunyt el. Munkácsy a család döntésének megfelelően, rögtön Békéscsabára került anyai nagybátyjához, Reök István ügyvédhez.
Reök István, mivel unokaöccse gyengébb tanuló volt, inkább azt javasolta neki, hogy az iparos mesterségek valamelyikét tanulja ki. 1855-1860 között asztalos inasként a fiú 10–12 órákat dolgozott és ellátása is rossz volt. Koplalás mellett nyomorban tengődött (feljegyzései szerint hat hónapig nem evett meleg ételt), csupán az itt tanuló békéscsabai barátaival való találkozásokban lelte örömét. A nélkülözések miatt súlyosan megbetegedett, majd 1860 végén visszatért az ekkor már Gyulán lakó nagybátyjához.
„1861-ben volt, hogy mint rokkant asztaloslegény egészségem helyreállítása végett Gyulán nagybátyámnál váratlanul betoppantottam, ki szigorú ember levén, valami Jugendstreichot gyanítva, majdnem rögtön visszaexpediált Aradra, honnan jöttem; másnap azonban, midőn a hideg kegyetlenül kirázott, szó sem volt többé Aradról, és szorgos ápolás alá vetettem. Szerencsémre hideglelésem harmadnapos volt, s a közbeeső napokban jól érezvén magam, szabad időmet rajzolgatással tölthettem. Szamosy akkor tájban olaszországi útjából visszatérvén, Wenckheim gróf meghívása folytán családi képeket festeni Gyulára jött. A véletlen összehozván vele, elmondtam neki egész őszintén, hogy biz én asztaloslegény vagyok, de nagyon szeretek rajzolni, s hogy míg hideglelésem tart, minden időmet a rajzolásra akarom szánni. Megmutattam neki zsenge rajzaimat; ő jól megnézte előbb azokat, azután pedig engem s végre így szólt: - Magából talán más is lehetne, mint asztalos. - ”
– Munkácsy Mihály levele első mesteréről, Vasárnapi Ujság, 1900, 18. szám
1861 februárjában Fischer Károly rajztanárnál ismerkedett meg Szamossy Elek festővel. 1862-ben Gerendásra ment, ahol megfestette Fonó nő és Levélolvasás című olajképeit.
Képezni kezdte magát, Ligeti Antal, a Magyar Nemzeti Múzeum Képtárának vezetőjének ekkor keltette fel figyelmét az ifjú festő. Ligeti személyében igazi atyai pártfogóra talált.
Pártfogói biztatták arra, hogy életképeket fessen, ezek közül elkészült: a Falusi felolvasás újabb változata, a Kukoricapattogtatás, valamint számos arckép a Reök család Pécsett élő tagjairól, amelyeket a klasszicizáló romantika stílusában festett meg.
1965-ben összeköttetéseinek köszönhetően a Magyarország és a Nagyvilág, illetve a Hazánk s a Külföld című lapok publikálták rajzait. Ekkoriban festette a Petőfi búcsúja a szülői háztól, a Paraszt-interieur című képeket és pár portrét.
Októberben Ligeti ajánlólevelével a Müncheni Akadémiára iratkozott be, ahol festészetet tanult. Fejlődésére hatást gyakorolt Wilhelm von Kaulbach, az akadémia igazgatója, illetve Adolf Lier és Eduard Schleich tájképfestő. Ekkor készítette Árvíz című képét. A Vihar a pusztán és a Dűlő szénásszekér című festményein Schleich hatását lehet érezni.
1867 nyarán visszatért Pestre, magával vitte a Befordultam a konyhára című Petőfi-illusztrációját is, amelyet a Képzőművészeti Társulat kiállítására szánt. Augusztusban Aradon dolgozott, a dalárünnepélyen rajzolt, később pedig visszatért nagybátyjához. Kérelmének engedve Eötvös József miniszter 800 forint ösztöndíjban részesítette.
Ösztöndíjából október 15-én elutazott Párizsba és megtekintette a világkiállítást. Megismerkedett Camille Corot és Jean-François Millet műveivel, a legnagyobb hatást azonban feltehetőleg Gustave Courbet művei tették reá. Az itt szerzett élmények után átfestette a Dűlő szénásszekér című képe első változatát realista stílusúra. Visszatért Münchenbe, ahol befejezte Árvíz című képét és az Itatás második verzióját, két változatot festett a Lakodalmi hívogatókból.
Visszatért Pestre. Felkérésre rajzokat készítsen egy tervezett Honvéd-album számára a szabadságharc történetéből. A Regélő honvéd és az Isaszegi csatatér című képei ebből az időszakból származnak. Októberben Ligeti ajánlásával került Düsseldorfba.
Az Ásító inas című alkotása során elszakadt addigi példaképeitől. Munkácsy e kép készítése során találta meg a saját hangját.
A nagy festőelődök közül leginkább Rembrandt holland festő munkái iránt lelkesedett, a kortárs impresszionista festők munkáit nem értékelte, Munkácsy a saját útját járta.
1869 áprilisában alkotói válságba került, de nekilátott az első jelentősebb művéhez, a Siralomházhoz. Drámai hatású mű kerekedett belőle. Képét rengetegen látták, műve ismertté és elismertté tette, a külföldi és magyarországi lapok is beszámoltak sikeréről.
1872-ben Párizsba tette át műhelyét, ahol nekifogott az Éjjeli csavargók megfestésének, ám alkotói válságba sodródott. De Marches báró ekkor meghívta őt a Luxemburggal szomszédos colpachi kastélyukba. Itt Munkácsy depressziója erősödött, öngyilkossági kísérletet hajtott végre: kiugrott az egyik emeleti ablakból. Szerencséjére azonban nem esett komolyabb baja, vendéglátói gondoskodtak róla, és csakhamar újra felülkerekedett benne az élet- és alkotókedv. Négy képet is festett colpachi szálláshelyének mennyezetére, ezek: a Mosónők, De Marches báró és Ell plébános a park bejáratánál, az Erdőrészlet és a Rőzsehordó nő.
1873-as bécsi világkiállításon öt képe került bemutatásra: Éjjeli csavargók, Köpülő asszony, Őszi parkban, Részeges férj hazatérése, Férfi tanulmányfej. Jelentősebb munkái voltak még ebben az évben a Cigányok az erdőszélen I. és II., illetve az Eltévedt gyermek.
Munkácsy magánélete nagyot változott, amikor 1873 nyarán meghalt De Marches báró. Miután a gyászév letelt, a báró özvegyével, a huszonkilenc éves Cécile Papier-vel 1874. augusztus 5-én házasságot kötött.
Békéscsabára indultak, hogy Munkácsy ismerőseit és rokonait meglátogassák. Itt műtermet rendezett be, ekkor készült a Kukoricás, a Poros út I. és tanulmányok a Falu hőséhez. Elkészült a Zálogház végleges változata is, majd a Persely előtt és a Leány a kútnál című képek.
Párizsi műtermében folyamatosan számos képterven dolgozott. Ekkor született Milton című képe is, amely új korszakot nyitott számára. Lehetséges, hogy azért választotta a vak, beteg költő megjelenítését, mert Munkácsy saját egészségi állapota romlott, állandó idegfájdalmai voltak, az orvosok fürdőkúrát írtak elő számára.
1880 júliusától kezdve egy esztendőn keresztül dolgozott a Krisztus Pilátus előtt című képén. Nem sikerült befejeznie a munkát 1881 tavaszára, amikor a párizsi Szalon megnyílt, mivel családi tragédiák nehezítették életét. Újszülött gyermeke meghalt, palotája pedig kigyulladt.
A kép bécsi kiállítása alkalmából kapta meg Munkácsy I. Ferenc Józseftől a Szent István-rend kiskeresztjét. Február és március hónapban Budapesten volt kiállítva a mű, itt 80 ezer ember látta a Régi Műcsarnok épületében.
Közben másik Krisztus-képén, a Golgotán is munkálkodott. A Keresztre feszített Krisztus címűhöz, mivel nem talált megfelelő modellt, saját magát feszíttette keresztre és fényképeztette le De Suse márkival.
1891-ben az akkor épülő Országház számára megrendelt Honfoglalás című képhez különböző embertípusokról számtalan fotótanulmányt készített, modelleket, kosztümöket és kellékeket gyűjtött hozzá. 1891. október végén tért vissza Párizsba, ahol elkészítette a nagyméretű kép kartonját és végleges tervét. A végleges mű végül 1893-ban készült el.
1895-ben lett kész a Sztrájk végleges változata, a terebesi Andrássy-kápolna részére készített Sirató asszonyok a keresztfánál című nagyméretű művét is befejezte ebben az évben.
1896-ban az elkészült Ecce Homót, a Krisztus-trilógia harmadik darabját Budapesten mutatta be.
Nyáron a képre 315 ezer érdeklődő volt kíváncsi, bemutatója után ünnepségsorozatot rendeztek. Munkácsy megjelent az Apponyi grófnál megrendezett estélyen és az Akadémián megtartott fogadáson is. Utóbbi helyről azonban eljött, ugyanis rosszul lett.
Idegei felmondták a szolgálatot: 1897. február 4-én kitört rajta a téboly. Egyre romló idegállapota miatt szanatóriumba szállították. Soha többé nem tért már teljesen magához.
Fiatalkorában szifiliszt kapott, ami az 1880-as évektől kezdődően előbb tábesszé, majd paralízissé fejlődött; halála előtt elhatalmasodott rajta az elmebaj, és hosszú szenvedés után 1900. május 1-jén hunyt el.
Munkácsyt halála után Endenichben, a szanatóriumban ravatalozták fel, ahol fölötte a Krisztus Pilátus előtt című festményének reprodukcióját helyezték el. Közben Magyarország halottjának nyilvánították, és Budapesten állami temetést rendeztek a tiszteletére. Halála hírére gyászba borult szinte az egész ország, az országgyűlés, a főváros, amelynek díszpolgára volt, külön megemlékezett róla. Bonnból május 5-én indult a gyászvonat, amely május 6-án érkezett meg Budapestre. Hazaszállítása után a Műcsarnokban ravatalozták fel. Az épület köré kordont feszítettek, mivel százezrek rótták le kegyeletüket, és csak belépőjeggyel lehetett megtekinteni a ravatalát. Temetése május 9-én a Kerepesi temetőben volt, ahol végső útjára hatalmas tömeg kísérte el.
